Lluís Montoliu, Centro Nacional de Biotecnología (CNB – CSIC)

A principios de marzo de 2023, en el centro de investigación Francis Crick de Londres, durante la Tercera Cumbre Internacional sobre la Edición Genética en Humanos, un investigador japonés, Katsuhiko Hayashi, dejó boquiabiertos y sin aliento a los asistentes al contar cómo había conseguido generar ratones solamente con contribución paterna.

En efecto, este científico había descubierto un procedimiento complejo y muy sofisticado para convertir células troncales pluripotentes (embrionarias o inducibles) masculinas en femeninas.

De XY a XX

De forma breve, Hayashi aprovechaba un evento rarísimo que ocurría al mantener esas células en cultivo (la pérdida espontánea del cromosoma Y) para rescatarlas y promover experimentalmente la duplicación del cromosoma X. Con ello conseguía convertir una célula troncal masculina (XY) en femenina (XX). Y a partir de estas últimas procedía a diferenciarlas hacia células ováricas para acabar obteniendo óvulos… ¡que provenían de células masculinas! Estos óvulos podían usarse para una fecundación in vitro (FIV) con esperma de otro ratón macho y así obtener embriones, que se gestan en una ratona y dan lugar a ratoncitos aparentemente normales y fértiles, cuyo padre y madre son dos ratones macho.

Estos resultados sorprendentes se publicaron en Nature pocas semanas después. E incluso abrían la puerta a obtener ratones cuyo padre y madre fueran el mismo individuo, un ratón macho. Este aportaría esperma normalmente y óvulos obtenidos a partir de, por ejemplo, células de su piel, para obtener embriones por FIV, aprovechando el hecho de que los ratones soportan de forma natural la consanguinidad máxima que implicaría semejante procedimiento.

Un ratoncito con dos padres biológicos (y ninguna madre)

Casi dos años después, un equipo de investigadores chinos, liderados por Zhi-kun Li, Wei Li y Qi Zhou de la Academia China de Ciencias, vuelve a dejarnos boquiabiertos con un procedimiento análogo para obtener ratones a partir de dos ratones macho.

Qi Zhou es un investigador que ha liderado muchos avances espectaculares en procedimientos de reproducción asistida, de transgénesis, de clonación y de edición genética en ratones y en primates no humanos. Sin embargo, los científicos chinos han optado ahora por una ruta totalmente diferente para llegar al mismo resultado: conseguir que dos ratones macho sean los progenitores de un ratoncito, producido sin intervención biológica materna, más allá de seguir necesitando una ratona para gestar los embriones así generados. El resultado se ha publicado en la revista Cell Stem Cell.

Este nuevo procedimiento desarrollado por Li y colaboradores es tan sofisticado o más como el anterior, el diseñado por Hayashi. En este caso, los investigadores se proponen combatir una de las barreras que impide obtener embriones de mamífero viables combinando dos gametos del mismo sexo (dos espermas o dos óvulos).

El problema de la impronta genética

Estos embriones no sobreviven de forma natural, dado que los mamíferos tenemos un sistema de control llamado impronta genómica que requiere que todo embrión derive de un gameto masculino (esperma) y un gameto femenino (óvulo). La razón es que hay genes en nuestro genoma que solo funcionan si se heredan de la madre y otros que solo se expresan si se heredan del padre. Y todos ellos son imprescindibles para sobrevivir.

El complejísimo protocolo que han diseñado estos investigadores empieza inyectando un espermatozoide en un óvulo enucleado (sin material genético), induciendo su desarrollo inicial hasta blastocistos solamente con la mitad del material genético necesario. Esto permite obtener células pluripotentes embrionarias llamadas células haploides (solamente tienen la mitad del genoma, les falta el genoma materno) y androgenéticas (derivadas de esperma).

Las células así obtenidas son cultivadas el tiempo suficiente para escindir, gracias a las herramientas CRISPR de edición genética, las regiones del genoma sometidas a impronta genómica (nada menos que en veinte lugares del genoma). Eliminan así este mecanismo de control que tenemos los mamíferos.

Finalmente, los científicos inyectan una de estas células haploides androgenéticas editadas en otro óvulo enucleado junto con otro esperma normal. La célula inyectada hace el papel “materno” (aunque derivan de esperma), mientras que el nuevo esperma inyectado desempeña el rol “paterno”. Llevan ese embrión de nuevo al estadio de blastocisto y obtienen de nuevo células pluripotentes embrionarias (ahora ya biparentales), que acaban finalmente inyectando en otro blastocisto tetraploide (obtenido experimentalmente con cuatro copias del genoma), usado habitualmente en embriología para garantizar el desarrollo de una placenta. Ese embrión es gestado por una ratona, y los ratoncitos que nacen derivan de dos espermas, de dos padres, sin la participación genética de óvulos, sin madre.

Problemas por resolver

Sin embargo, no todo son éxitos en este procedimiento. Como reconocen sus propios autores, los ratones que generan con este protocolo no son fértiles, y solo se pueden reproducir por clonación. Adicionalmente, más de la mitad de esos ratones biparentales paternos no sobreviven, mueren antes, no maduran adecuadamente ni llegan a la edad adulta.

La explicación de estos problemas seguramente derive del procedimiento de edición con CRISPR usado para eliminar la impronta genómica, que es muy arriesgado, no se realiza de forma óptima y genera alteraciones imprevistas.

En otro estudio anterior el mismo equipo investigador había demostrado que ratones biparentales maternos (dos madres, sin padre) eran fértiles y sobrevivían más tiempo que los biparentales paternos (dos padres, sin madre), que morían todos poco después del nacimiento. En el nuevo artículo que ahora publican han mejorado los resultados, aunque todavía de forma parcial.

¿Qué pasaría si la técnica se aplicara en humanos?

Estos son estudios experimentales realizados con embriones de ratón. Pero ¿cuál podría ser su trascendencia e impacto si alguna vez estas técnicas mejoran tanto que permiten ser empleadas, con seguridad, en la producción de embriones humanos?

De ser posible (ahora todavía no lo es) promoverían una verdadera revolución en las clínicas de reproducción asistida. Por ejemplo, las parejas de hombres homosexuales podrían ser, ambos, padres biológicos de sus hijos. Uno de ellos aportaría el esperma y el otro aportaría células troncales pluripotentes que, siguiendo alguno de los dos procedimientos (el del equipo japonés o el del equipo chino) acabaría produciendo óvulos que podrían ser fecundados in vitro y gestados por una mujer mediante gestación subrogada o vientres de alquiler. Esto es ilegal en España, pero está permitido en otros países.

Actualmente, si quiere tener hijos biológicos, una pareja de homosexuales masculinos debe decidir quién de los dos aporta el esperma que se usará para fecundar un óvulo de una donante. Los hijos que nacen son solamente biológicos de uno de los dos miembros de la pareja.

De forma similar, una pareja homosexual femenina podría también tener hijos biológicos con aportación de las dos mujeres si una de ellas aporta óvulos y la otra, células troncales pluripotentes que acaban produciendo esperma (siguiendo el procedimiento desarrollado por el equipo chino). Cualquiera de las dos mujeres podría gestar el embrión así obtenido y los hijos que nacieran serían biológicos de las dos.

Y si dejamos volar la imaginación, suponiendo (lo cual es mucho suponer) que lográramos superar la consanguinidad máxima –que es viable en ratones, pero no en humanos–, tanto hombres como mujeres de forma individual, como familias monoparentales, podrían tener hijos cuya dotación genética solamente proviniera de ellos o ellas mismas.

Un hombre podría aportar esperma de forma natural y, a partir de células de su piel, derivar óvulos que se fecundarían con su propio esperma. El embrión resultante sería gestado por una mujer y el hijo nacido tendría como padre y madre a ese mismo hombre.

De forma similar, una mujer podría aportar óvulos y, a partir de células de su piel, acabar desarrollando en el laboratorio esperma, que se usaría para fecundar sus propios óvulos. El embrión resultante lo podría gestar ella misma y el hijo que naciera tendría por padre y madre esa misma mujer.

Por el momento, todas estas aplicaciones en reproducción asistida humana siguen siendo ciencia ficción porque todavía no son técnicamente posibles y resultaría imprudente intentar implementarlas. Pero asumiendo que todos estos protocolos serán optimizados y que llegará un día en que podamos plantearnos si queremos, o no, ofertarlos en las clínicas de reproducción asistida, creo que es importante reflexionar sobre ello, para preguntarnos cuáles de estas técnicas estaríamos dispuestos, como sociedad, a aceptar éticamente y a aprobar legalmente.

Este artículo fue publicado originalmente en Science Media Center.

Lluís Montoliu, Investigador científico del CSIC, Centro Nacional de Biotecnología (CNB – CSIC)

Este artículo fue publicado originalmente en The Conversation. Lea el original.